- In:
- Posted By: Capuano Edoardo
- Commenti: 0
Nuove scoperte indicano un obiettivo promettente per lo sviluppo di terapie per i disturbi del sonno, il jet lag e altri effetti dell'interruzione dei nostri orologi biologici
Gli orologi molecolari nelle nostre cellule sincronizzano i nostri corpi con il ciclo della notte e del giorno, ci indicano il sonno e la veglia e guidano i cicli quotidiani praticamente in ogni aspetto della nostra fisiologia. Gli scienziati che studiano i meccanismi molecolari dei nostri orologi biologici hanno ora identificato un evento chiave che controlla i tempi dell'orologio.
Le nuove scoperte, pubblicate su Molecular Cell (1), rivelano importanti dettagli delle interazioni molecolari che vengono interrotte nelle persone con un disturbo del sonno ereditario chiamato Familial Advanced Sleep Phase Syndrome (FASP). La sindrome è causata da una mutazione genetica che accorcia i tempi dell'orologio, rendendo le persone estremamente “allodole mattutine” perché i loro orologi interni funzionano su un ciclo di 20 ore invece di essere sincronizzati con il ciclo di 24 ore del nostro pianeta.
«È come avere un jet lag permanente, perché il loro orologio interno non viene mai raggiunto dalla lunghezza del giorno», ha detto l'autrice corrispondente Carrie Partch (2), professoressa di chimica e biochimica all'University of California - Santa Cruz. «La mutazione FASP è stata scoperta 20 anni fa e sapevamo che aveva un effetto enorme, ma non sapevamo come o perché».
La mutazione FASP colpisce una delle proteine fondamentali dell'orologio, chiamata Periodo, modificando un singolo amminoacido nella struttura della proteina. Il nuovo studio mostra come questo cambiamento interrompa le interazioni della proteina Period con un enzima chinasi (caseina chinasi 1), diminuendo la stabilità della proteina Period e accorciando un passo importante nel ciclo dell'orologio.
Il dottor Jonathan Philpott (3), primo autore e ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Partch all'UCSC, ha spiegato che l'enzima chinasi regola il periodo attaccando gruppi fosfato (un processo chiamato fosforilazione), e ci sono due diverse parti della proteina dove può farlo. La fosforilazione della regione “degron” contrassegna la proteina Period per la degradazione, mentre la fosforilazione della regione FASP la stabilizza. L'equilibrio tra degradazione e stabilizzazione determina la lunghezza del ciclo dell'orologio e la mutazione FASP inclina l'equilibrio verso la degradazione del periodo e l'accorciamento del ciclo.
«C'è un accorciamento dell'orologio di circa quattro ore quando si ha questa mutazione FASP», ha detto Philpott.
Una scoperta importante del nuovo studio è che la regione FASP fosforilata inibisce l'attività della chinasi. Questo meccanismo di inibizione del feedback consente a Period di regolare efficacemente il proprio regolatore, rallentando la fosforilazione della regione di degron e allungando il ciclo. «Abbiamo bisogno di questo pulsante di pausa per rallentare quella che altrimenti sarebbe una biochimica molto veloce», ha detto la dottoressa Partch.
I ricercatori hanno dimostrato che l'inibizione deriva dal legame della regione FASP fosforilata a un particolare sito sulla chinasi, che potrebbe potenzialmente essere preso di mira da un farmaco.
«Possiamo iniziare a pensare a questo come a un sistema sintonizzabile», ha detto Philpott. «Abbiamo identificato regioni sulla chinasi che sono potenzialmente mirabili per ottimizzare la sua attività per applicazioni terapeutiche».
La dottoressa Carrie Partch ha notato che la maggior parte dei farmaci che prendono di mira le chinasi funzionano bloccando il sito attivo dell'enzima. «Questo è fondamentalmente un martello che spegne l'attività della chinasi», ha detto. «Ma con la scoperta di nuove sacche uniche per questa chinasi, possiamo mirare a modularne l'attività in modo più controllato».
Questo potrebbe aiutare non solo le persone con sindrome della fase avanzata del sonno familiare, ma anche le persone i cui cicli del sonno sono interrotti dal lavoro a turni, dal jet lag e da altre sfide del mondo moderno.
Un'altra scoperta sorprendente del nuovo studio è che l'inibizione del feedback dell'enzima chinasi da parte della proteina Period si verifica anche nei moscerini della frutta, anche se i siti di fosforilazione sono diversi.
«Si scopre che il mutante a ciclo breve in Drosophila, scoperto nel 1970, fa la stessa cosa della mutazione FASP a ciclo breve negli esseri umani», ha detto Carrie Partch. «Questo meccanismo è stato probabilmente in atto durante l'evoluzione degli animali multicellulari. Il fatto che sia stato radicato sul posto per così tanto tempo suggerisce che è fondamentale fare in modo che gli orologi biologici sulla Terra abbiano un ciclo di 24 ore».
Partch e Philpott hanno affermato che le loro collaborazioni con più laboratori di altre istituzioni hanno permesso loro di andare oltre le loro osservazioni sperimentali per studiare i meccanismi dell'orologio da una varietà di angolazioni. Lo studio ha incluso l'uso della spettroscopia NMR, simulazioni di dinamiche molecolari e linee cellulari umane geneticamente modificate, nonché la caratterizzazione degli stessi meccanismi molecolari negli esseri umani e nei moscerini della frutta della Drosophila.
«È stato un fantastico team collaborativo», ha detto Partch.
Oltre a Philpott e Partch, i coautori includono Alfred Freeberg, Sabrina Hunt, David Segal, Rafael Robles e Sarvind Tripathi della UC Santa Cruz; Jiyoung Park, Kwangjun Lee e Choogon Lee della Florida State University; Clarisse Ricci e Andrew McCammon all'UC San Diego; Rajesh Narasimamurthy e David Virshup della Duke-NUS Medical School di Singapore; e Yao Cai e Joanna Chiu alla UC Davis. Questo lavoro è stato finanziato dal National Institutes of Health degli Stati Uniti e dal Ministero della Salute di Singapore.
Riferimenti:
(1) PERIOD phosphorylation leads to feedback inhibition of CK1 activity to control circadian period
(2) MEET THE LAB
Descrizione foto: Le interazioni molecolari guidano gli orologi biologici nelle nostre cellule, sincronizzando i nostri corpi con il ciclo di 24 ore di notte e giorno. Alcune mutazioni possono accorciare i tempi dell'orologio, rendendo alcune persone estreme “allodole mattutine” perché i loro orologi interni funzionano su un ciclo di 20 ore. - Credit: Jonathan Philpott.
Autore traduzione riassuntiva e adattamento linguistico: Edoardo Capuano / Articolo originale: Study reveals key molecular interaction that sets the timing of our biological clocks