Modelli sperimentali di immunoterapia contro il cancro

Sviluppati modelli murini autoctoni di cancro del polmone e del colon MMRd che non hanno mostrato un aumento dell'infiltrazione di cellule T o della risposta dell'ICB

Il deficit di riparazione del disadattamento del DNA (mismatch repair deficiency - MMRd) è associato a un elevato carico mutazionale del tumore (tumor mutational burden - TMB) e alla sensibilità alla terapia con blocco del checkpoint immunitario (immune checkpoint blockade - ICB). Tuttavia, la maggior parte dei tumori MMRd non rispondono in modo duraturo all’ICB e permangono questioni critiche sull’immunosorveglianza e sul TMB in questi tumori.

Il deficit di riparazione del mismatch del DNA (MMRd) è una condizione genetica spesso associata al cancro del colon. Può verificarsi in cellule altrimenti normali prima che si formi il cancro o dopo che un tumore si è già formato. La condizione rende difficile per le cellule correggere gli errori che si verificano nella copiatura del DNA. Ciò può portare a molte mutazioni all’interno dei tumori o a un elevato carico di mutazioni tumorali (TMB).

Alcuni pazienti con TMB elevato rispondono bene all’immunoterapia, che utilizza il sistema immunitario del corpo per combattere le cellule tumorali. Ma l’immunoterapia non funziona per più della metà dei pazienti con tumori MMRd avanzati. Ora, la ricerca, pubblicata su Nature Genetics (1), del professore assistente Peter Westcott (2) del Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) può aiutare a spiegare il perché.

Come postdoc presso il Massachusetts Institute of Technology, Westcott e i suoi colleghi hanno creato nuovi modelli murini per studiare le diverse risposte all’immunoterapia nei tumori del colon e del polmone da MMRd. I modelli presentavano più mutazioni nei loro genomi per riflettere in modo più accurato i tumori osservati nei pazienti umani.

Per anni, i ricercatori hanno pensato che più mutazioni nelle cellule portassero a una migliore risposta immunitaria nei pazienti affetti da cancro perché i loro corpi riconoscono più facilmente i tumori (3). Alcuni medici vedono un TMB elevato come un’indicazione che l’immunoterapia funzionerà bene. In effetti, anche la FDA afferma che un TMB elevato può qualificare i pazienti per alcuni trattamenti immunoterapici. Ma quando il team di Westcott ha testato i propri modelli per la risposta immunitaria, non ne ha trovato nessuno. Westcott dice: «Non c'è dubbio che questi tumori siano DNA MMRd, eppure non rispondono. Già solo questo è un risultato negativo profondamente interessante».

Westcott aveva un'ipotesi. Sebbene i tumori presentassero molte mutazioni, forse erano troppo diversi da cellula a cellula per innescare una risposta immunitaria. Per testarlo, il team ha isolato tumori con mutazioni identiche in tutte le cellule, o mutazioni clonali, e tumori con mutazioni identiche solo in alcune cellule, o tumori subclonali. Hanno scoperto che i topi con mutazioni clonali rispondevano all’immunoterapia. Quelli con mutazioni subclonali no.

Il team ha anche esaminato i dati di due piccoli studi clinici sull’uomo e l’ipotesi è ancora valida. Questo rimane l’unico dato di sperimentazione clinica sull’uomo disponibile pubblicamente. Tuttavia, le potenziali implicazioni cliniche sono sconcertanti. Westcott dice: «Se possiamo sapere se un paziente risponderà o meno alla terapia, si tratta di un'informazione estremamente importante».

Con ulteriori ricerche, questa scoperta potrebbe offrire un nuovo modo per determinare se l’immunoterapia (4) è un’opzione terapeutica praticabile per i pazienti con MPRd.

Riferimenti:

(1) Mismatch repair deficiency is not sufficient to elicit tumor immunogenicity

(2) Peter Westcott

(3) Frontiers of cancer research quiz

(4) The immune system, unleashed

Descrizione foto: Peter Westcott ha studiato i tumori MMRd presso il Massachusetts Institute of Technology insieme al professor David Jacks del MIT e Isidro Cortés-Ciriano, ora leader del gruppo di ricerca presso l'Istituto europeo di bioinformatica. Sopra: cancro polmonare MMRd in un topo 16 settimane dopo l'inizio del tumore. - Credit: Peter Westcott/Laboratorio di Cold Spring Harbor.

Autore traduzione riassuntiva e adattamento linguistico: Edoardo Capuano / Articolo originale: In cancer immunotherapy, more isn’t necessarily better