Considerazioni epidemiologiche evolutive del vaccino SARS-CoV-2

Di fronte alla carenza di dosi di vaccino e alle sfide logistiche, vengono proposte varie strategie di distribuzione per aumentare i livelli di immunità della popolazione a SARS-CoV-2.

Sorgono due questioni critiche: in che modo i tempi di somministrazione della seconda dose influenzeranno sia le dinamiche di infezione che le prospettive di evoluzione della fuga immunitaria virale attraverso un accumulo di individui parzialmente immuni.

Entrambi dipendono dalla robustezza della risposta immunitaria provocata da una singola dose, rispetto all'immunità naturale a due dosi. Basandosi su un modello immuno-epidemiologico esistente, troviamo che a breve termine, concentrarsi su una dose generalmente diminuisce le infezioni, ma i risultati a lungo termine dipendono da questa relativa robustezza immunitaria. Esploriamo quindi tre scenari di selezione e scopriamo che una politica di una dose può aumentare il potenziale di evoluzione antigenica in determinate condizioni di immunità parziale della popolazione. Sottolineiamo la necessità fondamentale di testare le cariche virali e quantificare le risposte immunitarie dopo una dose di vaccino e di aumentare gli sforzi di vaccinazione in tutto il mondo.

Mentre la pandemia della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) betacoronavirus (ß-CoV) continua, la distribuzione di vaccini sicuri ed efficaci rappresenta un intervento chiave per mitigare la gravità e la diffusione della malattia e, infine, rilassare gli interventi non farmaceutici (NPIs). Al momento in cui scriviamo, undici vaccini sono stati approvati da almeno un paese. Ci concentriamo principalmente sui vaccini di Pfizer/BioNTech, Moderna e Oxford/AstraZeneca. I primi due suscitano immunità adattativa contro SARS-CoV-2 in risposta all'introduzione di molecole di acido ribonucleico messaggero (mRNA) che codificano per la proteina spike di SARS-CoV-2 e sembrano offrire più del 95% (Pfizer/BioNTech, approvato in 60 paesi) e 94% (Moderna, approvato in 38 paesi) protezione contro la malattia da coronavirus sintomatica 2019 (COVID-19).

Entrambi questi vaccini a mRNA sono stati testati in studi clinici secondo un regime a due dosi con spaziatura delle dosi di 21 e 28 giorni per le piattaforme Pfizer/BioNTech e Moderna, rispettivamente. Il vaccino Oxford/AstraZeneca utilizza un vettore di adenovirus non replicante ed è stato anche testato in studi clinici secondo un regime a due dosi con un periodo tra le dosi target di 28 giorni (sebbene per motivi logistici alcuni partecipanti allo studio abbiano ricevuto la loro seconda dose dopo un ritardo di almeno 12 settimane). Gli studi clinici hanno indicato un'efficacia del 62% – 90% per questo vaccino in base alla dose specifica somministrata. Sebbene basiamo le nostre scelte di parametri e le ipotesi di modellazione su questi tre vaccini, i nostri risultati sono generalizzabili su tutte le piattaforme.

Poiché questi vaccini sono stati distribuiti a livello internazionale, diversi paesi tra cui il Regno Unito e il Canada hanno scelto di ritardare la seconda dose nel tentativo di aumentare il numero di individui che ne ricevono almeno uno o in risposta a vincoli logistici. Sebbene un certo numero di partecipanti abbia abbandonato dopo una singola dose del vaccino negli studi Pfizer/BioNTech e Moderna, questi studi non sono stati progettati per valutare l'efficacia del vaccino in tali circostanze e Pfizer ha affermato che non ci sono prove che la protezione del vaccino da un la dose singola si estende oltre i 21 giorni, sebbene altri dati dipingano un quadro più ottimistico. Gli studi clinici di Oxford/AstraZeneca includevano diversi intervalli di dose e prove limitate suggeriscono che intervalli più lunghi (da due a tre mesi) non hanno influenzato e potrebbero persino avere migliorato l'efficacia del vaccino. In definitiva, le conseguenze della deviazione dai regimi di dosaggio prescritti dal produttore su scala di popolazione rimangono sconosciute, ma dipenderanno dalle risposte immunitarie.

Sebbene siano stati compiuti progressi significativi nella quantificazione delle risposte immunitarie dell'ospite a seguito dell'infezione, permane una sostanziale incertezza riguardo alla forza e alla durata dell'immunità SARS-CoV-2 sia naturale che vaccinale. Il lavoro precedente suggerisce che questi fattori giocheranno un ruolo centrale nel plasmare le dinamiche future dei casi COVID-19. Casi futuri creano anche un ambiente per la selezione di nuove varianti.

Di particolare interesse è la possibilità di deriva antigenica [ad esempio, per l'influenza e per il coronavirus umano stagionale 229E] attraverso la fuga immunitaria dall'immunità naturale o vaccinale. Ad esempio, la fuga immunitaria potrebbe essere particolarmente importante se l'immunità vaccinale indotta dopo il regime completo a due dosi è altamente protettiva mentre una singola dose di vaccino fornisce un'immunità meno efficace. Di conseguenza, le implicazioni epidemiologiche ed evolutive a lungo termine di questi diversi regimi di dosaggio del vaccino SARS-CoV-2 non sono ancora chiare; la necessità immediata di una vaccinazione di massa efficace rende la loro comprensione fondamentale per informare la politica.

Impatti epidemiologici

Come caso di base, consideriamo una città europea o nordamericana ad alta latitudine con condizioni iniziali che corrispondono qualitativamente all'inizio del 2021 (vedere nel documento originale materiali supplementari e figg. S5 e S6 per altri scenari, ad esempio un alto tasso di attacco iniziale o una suscettibilità quasi completa), oltre a una velocità di trasmissione stagionale con NPI (vedere Materiali e metodi nel documento originale). Si noti che date le incertezze immunologiche e di controllo futuro, miriamo a proiettare qualitativamente piuttosto che formulare previsioni quantitative per posizioni particolari. La politica britannica e canadese prevede una seconda dose ritardata; non mirano a una politica “esclusivamente” monodose. Tuttavia, esploriamo la strategia a una dose come un caso estremo per i vaccini “a due dosi”; comprende anche una situazione pessimistica di declino della fiducia del pubblico nella vaccinazione e nelle decisioni degli individui di rinunciare alla seconda dose. Infine, questa politica di una dose potrebbe catturare vaccini che richiedono solo una singola dose, ad esempio il vaccino Johnson & Johnson.

Nella Fig.2 (consultabile nel documento originale), presentiamo potenziali scenari per l'infezione da SARS-CoV-2 a medio termine e le dinamiche immunitarie condizionate ai regimi di dosaggio del vaccino. Partiamo dal presupposto che la vaccinazione avvenga a un ritmo costante e ipotizziamo un tasso massimo di somministrazione relativamente ottimistico della prima dose di 0 = 2% della popolazione a settimana (vedere materiali supplementari per altri scenari). La Figura 2A e la Figura 2B corrispondono, rispettivamente, a scenari con risposte immunitarie naturali e vaccinali più deboli (e più brevi) e più forti (e più lunghe). Pertanto, il primo rappresenta uno scenario con densità suscettibile secondaria superiore rispetto al secondo. In ogni pannello, le sezioni superiore e inferiore considerano, rispettivamente, una scarsa e robusta immunità vaccinale monodose. La colonna più a sinistra rappresenta una politica del vaccino a una dose (catturata nel modello dalla spaziatura infinita della dose), con la spaziatura della dose che diminuisce a 4 settimane nella colonna più a destra (ovvero, una politica rigorosa a due dosi con dosi separate dalla finestra della sperimentazione clinica corrispondente alle raccomandazioni di Moderna per il loro vaccino, di seguito denominata “strategia a due dosi raccomandata”).

Come previsto, troviamo vantaggioso il dispiegamento più ampio di dosi molto distanziate. In particolare, una strategia a una dose (o un periodo di inter-dose più lungo) può portare a un picco epidemico sostanzialmente ridotto di casi dopo l'inizio della vaccinazione (confrontare i pannelli in alto a sinistra della Fig. 2, A e B, con gli scenari senza vaccinazione nelle fig. S1, A e B, consultabili nel documento originale). Questo risultato si applica anche se l'immunità conferita da una dose di vaccino è più breve e più debole di quella successiva a due dosi (pannelli superiori di Fig. 2, A e B). Tuttavia, in queste condizioni di immunità imperfetta, una strategia esclusivamente monodose porta quindi a un picco successivo più precoce dovuto all'accumulo di individui parzialmente suscettibili. Quando la velocità di somministrazione della prima dose è molto alta (fig. S4, 0 = 5% a settimana, consultabile nel documento originale), questo picco di infezione successivo può essere maggiore di quello previsto nello scenario senza vaccinazione. In generale, l'accumulo di individui parzialmente suscettibili con immunità vaccinale a una dose diminuita può essere mitigato implementando una strategia a due dosi e riducendo il tempo tra le dosi. Pertanto, in situazioni di una prima dose meno efficace in cui la seconda dose è ritardata, è importante assicurarsi che gli individui alla fine ottengano la loro seconda dose.

I vaccini saranno centrali negli sforzi per ottenere l'immunità della comunità e quindi prevenire la diffusione locale dovuta all'importazione di casi. Abbiamo quindi calcolato analiticamente il tasso di somministrazione della prima dose di vaccino per un dato intervallo tra le dosi richiesto per l'immunità della comunità nel nostro modello (vedere materiali supplementari). A lungo termine, tuttavia, gli individui la cui immunità a una o due dosi è diminuita sarà probabilmente in grado di essere vaccinati di nuovo prima dell'infezione in paesi con scorte adeguate; abbiamo quindi incorporato la ri-vaccinazione di questi individui nel modello esteso e calcolato un analogo tasso di vaccinazione minimo che tracciamo nella Fig. 3B (consultabile nel documento originale). Troviamo che all'aumentare del periodo di inter-dose, questo tasso minimo dipende sempre più dal grado di riduzione della suscettibilità dopo il declino dell'immunità vaccinale a una dose (Fig. 3B e vedi Fig. S13 per altre scelte di parametri, consultabile nel documento originale). Il rifiuto del vaccino può anche avere un impatto sul raggiungimento dell'immunità comunitaria attraverso l'immunità vaccinale a lungo termine (vedere materiali supplementari).

Impatti evolutivi

La recente comparsa di numerose varianti di SARS-CoV-2 in popolazioni ancora relativamente sensibili sottolinea il potenziale evolutivo del virus. Ci concentriamo qui sul potenziale a lungo termine di fuga immunitaria dall'immunità naturale o vaccinale. Affinché le varianti di fuga immunitaria si diffondano all'interno di una popolazione, devono prima sorgere tramite mutazione e quindi deve esserci una sostanziale pressione selettiva a loro favore. Ci aspettiamo che la maggiore opportunità per le varianti sorgano (e si diffondano) da ospiti con la più alta carica virale, probabilmente quelli con la minore immunità. D'altra parte, ci aspettiamo la più ampia selezione per la fuga dove l'immunità è più forte. Precedenti ricerche sull'interazione filodinamica tra epidemiologia virale ed evoluzione (basata sull'influenza stagionale) predicevano che individui parzialmente immuni (consentendo livelli intermedi di selezione e trasmissione) potrebbero massimizzare i livelli di fuga (Fig. 4A, consultabile nel documento originale). Secondo questo modello, proietteremmo che diverse categorie di persone secondariamente infette (dopo il declino dell'immunità naturale o dell'immunità conferita da una o due dosi di vaccino) sarebbero potenziali contributori chiave alla fuga immunitaria virale.

Avvertenze

Il nostro modello immuno-epidemiologico fa diversi presupposti. Mentre le eterogeneità (superspreading, età, spazio, ecc.) sono importanti per la previsione quantitativa delle dinamiche SARS-CoV-2, abbiamo precedentemente scoperto che queste non influenzano qualitativamente i nostri risultati. Tuttavia, esploriamo nuovamente brevemente le conseguenze epidemiologiche delle eterogeneità nella trasmissione e nella copertura vaccinale nei materiali supplementari. Abbiamo anche ipotizzato che la robustezza delle risposte immunitarie dopo la seconda dose sia indipendente dal periodo di inter-dose, tuttavia è possibile che ritardare la seconda dose possa effettivamente migliorare le risposte immunitarie adattative. Una valutazione clinica dettagliata delle risposte immunitarie adattative dopo una e due dosi di vaccino con diversi intervalli tra le dosi è una direzione importante per il lavoro futuro.

Inoltre, abbiamo ipotizzato scenari altamente semplificati per gli NPI. Lo scenario scelto è stato selezionato per acquisire qualitativamente le stime attuali della prevalenza e della sieropositività della SARS-CoV-2 nelle grandi città. Tuttavia, questi valori variano sostanzialmente tra le località, un esempio notevole sono le recenti stime di un elevato tasso di infezione a Manaus, in Brasile, durante la prima ondata, o paesi che non hanno quasi infezioni a causa del successo nell'attuazione degli NPI. Abbiamo esaminato questi scenari nei materiali supplementari (figg. S5 e S6, consultabile nel documento originale). Le proiezioni qualitative del nostro modello sono sensibili alla composizione dell'infezione e delle classi immunitarie all'inizio della vaccinazione (inclusa, quindi, l'assunzione di livelli di sieropositività notevolmente più elevati, cioè la somma delle classi SS e R). Approfondiamo ulteriormente questo aspetto nei materiali supplementari attraverso l'avvio della vaccinazione in momenti diversi del ciclo dinamico (figg. S7 e S8, consultabile nel documento originale). Esplorazioni approfondite di vari NPI, modelli di velocità di trasmissione stagionale, tassi di distribuzione del vaccino, regimi di dosaggio e oneri clinici possono essere studiati per un'ampia gamma di parametri epidemiologici e immunologici con l'applicazione interattiva online. (1)

Conclusioni

L'implementazione dei vaccini SARS-CoV-2 nei prossimi mesi modellerà fortemente le traiettorie epidemiologiche post-pandemiche e le caratteristiche dell'immunità della popolazione accumulata. I regimi di dosaggio dovrebbero cercare di superare i compromessi immunologici ed epidemiologici esistenti tra individui e popolazioni. Utilizzando modelli semplici, abbiamo dimostrato che diversi regimi possono avere impatti epidemiologici ed evolutivi cruciali, che si traducono in un'ampia gamma di potenziali risultati a medio termine. Il nostro lavoro getta anche le basi per una serie di future considerazioni relative alla diffusione dei vaccini durante le epidemie in corso, in particolare per prepararsi a future pandemie.

In linea con l'intuizione, la diffusione di singole dosi in contesti di emergenza (es. aumento delle infezioni) è benefica a breve termine e riduce la prevalenza. Inoltre, troviamo che se l'immunità dopo una singola dose è robusta, anche ritardare la seconda dose è ottimale da una prospettiva epidemiologica a lungo termine. D'altra parte, se l'immunità vaccinale a una dose è debole, il risultato potrebbe essere più pessimistico; in particolare, una strategia vaccinale con un periodo di inter-dose molto lungo potrebbe portare a benefici marginali a breve termine (una diminuzione del carico a breve termine) al costo di un carico di infezione più elevato a lungo termine e un potenziale sostanzialmente maggiore di evoluzione virale.

Questi effetti negativi a lungo termine possono essere alleviati dall'eventuale somministrazione di una seconda dose, anche se moderatamente ritardata. Con una conoscenza aggiuntiva della forza relativa e della durata dell'immunità vaccinale a una dose e delle corrispondenti politiche clinicamente informate relative ai regimi di dosaggio, è possibile evitare scenari pessimistici. Per il contesto, al momento in cui scrivo, il Regno Unito, ad esempio, ha avuto particolare successo nell'introdurre la vaccinazione a una vasta popolazione con un'ampia distanza tra le dosi. Il nostro modello illustra che, in ultima analisi, gli impatti a lungo termine di questa strategia, soprattutto in termini di trasmissione e fuga immunitaria, dipenderanno dalla durata e dalla forza dell'immunità vaccinale a dose singola. La recente esperienza di un'immunità vaccinale più debole contro il ceppo B.1.351 sottolinea l'importanza sia di rilevare nuovi ceppi che di titolare la forza dell'immunità naturale e vaccinale contro di essi.

Nei luoghi in cui la diffusione del vaccino è ritardata e i tassi di vaccinazione sono bassi, i nostri risultati sottolineano i successivi impatti epidemiologici ed evolutivi negativi che possono emergere. Soprattutto dal momento che queste conseguenze (ad esempio l'evoluzione di nuove varianti) potrebbero emergere come problemi globali, ciò sottolinea l'urgente necessità di equità globale nella distribuzione e diffusione dei vaccini.

Le attuali incertezze che circondano la forza e la durata dell'immunità adattativa in risposta all'infezione naturale o alla vaccinazione portano a intervalli molto ampi per i possibili risultati di vari regimi di dosaggio. Tuttavia, il numero elevato di casi COVID-19 in corso sottolinea la rapida necessità di una distribuzione efficace e di massa del vaccino. Nel complesso, il nostro lavoro sottolinea che l'impatto dei regimi di dosaggio del vaccino è fortemente dipendente dalla relativa robustezza dell'immunità conferita da una singola dose. È quindi imperativo determinare la forza e la durata della protezione clinica e dell'immunità di blocco della trasmissione attraverso attente valutazioni cliniche (inclusi, ad esempio, studi di controllo randomizzati degli intervalli di dose e test regolari delle cariche virali in individui vaccinati, i loro contatti e coloro che si sono ripresi da infezioni naturali) al fine di applicare solide politiche pubbliche. Più in generale, i nostri risultati sottolineano l'importanza di esplorare l'interazione filodinamica della dinamica e dell'evoluzione dei patogeni, dall'interno dell'ospite alle scale globali, per SARS-CoV-2, influenza e altri importanti patogeni.

Riferimenti:

(1) Epidemiological and evolutionary dynamics of SARS-CoV-2 interactive dashboard

Autore traduzione riassuntiva e adattamento linguistico: Edoardo Capuano / Articolo originale: Epidemiological and evolutionary considerations of SARS-CoV-2 vaccine dosing regimes