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- Posted By: Capuano Edoardo
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Le cellule cancerose entrano in uno stato reversibile di tolleranza ai farmaci DTP (drug-tolerant persister) per eludere la morte da chemioterapia e agenti mirati.
Nella ricerca, pubblicata, su Cell, (1) la scienziata della principessa Margaret, la dottoressa Catherine Adell O'Brien (2) e il suo team, hanno scoperto che quando sono minacciate, tutte le cellule tumorali, piuttosto che solo un sottoinsieme, hanno la capacità di passare a questo stato protettivo, dove le cellule si mettono in uno stato di “letargo” finché la minaccia, o la chemioterapia, non viene rimossa.
Questo è il primo studio a identificare che le cellule tumorali dirottano un programma evolutivo conservato per sopravvivere alla chemioterapia. Inoltre, i ricercatori dimostrano che nuove strategie terapeutiche concepite nel prendere di mira specificamente le cellule tumorali in questo stato di lenta divisione possono prevenire la ricrescita del cancro.
La dottoressa Catherine Adell O'Brien, che è anche professoressa associata presso il Dipartimento di Chirurgia all'Università di Toronto, spiega: «Il tumore si comporta come un intero organismo, in grado di entrare in uno stato di lenta divisione, conservando energia per aiutarlo a sopravvivere. Ci sono esempi di animali che entrano in uno stato reversibile e in lenta divisione per resistere ad ambienti difficili. Sembra che le cellule tumorali abbiano abilmente cooptato questo stesso stato per il loro beneficio di sopravvivenza».
Il dottor Aaron D Schimmer, (3) direttore dell'Istituto di ricerca e scienziato senior presso il Princess Margaret Cancer Center, osserva che questa ricerca mostra che le cellule tumorali ibernano, come gli orsi in inverno. «Non abbiamo mai saputo che le cellule tumorali fossero come orsi ibernati. Questo studio ci dice anche come prendere di mira questi “orsi addormentati” in modo che non ibernino e si svegliano per tornare più tardi, inaspettatamente. Penso che questo si rivelerà una causa importante di resistenza ai farmaci e spiegherà qualcosa di cui non avevamo una buona comprensione in precedenza».
Utilizzando cellule umane di cancro del colon-retto, i ricercatori le hanno trattate con la chemioterapia in una capsula di Petri (4) in laboratorio. Ciò ha indotto uno stato di lenta divisione in tutte le cellule tumorali in cui hanno smesso di espandersi, richiedendo poca nutrizione per sopravvivere. Finché è stata impiegata la chemioterapia, le cellule tumorali sono rimaste in questo stato.
Per entrare in questo stato di bassa energia, le cellule tumorali hanno cooptato un programma di sopravvivenza embrionale utilizzato da più di 100 specie di mammiferi per mantenere i loro embrioni al sicuro all'interno dei loro corpi in tempi di condizioni ambientali estreme, come alte o basse temperature o mancanza di cibo. In questo stato, c'è una divisione cellulare minima, un metabolismo notevolmente ridotto e lo sviluppo dell'embrione viene sospeso. Quando l'ambiente migliora, l'embrione è in grado di continuare il normale sviluppo, senza effetti negativi sulla gravidanza.
La dottoressa Catherine Adell O'Brien, che è un chirurgo specializzato in cancro gastrointestinale, spiega che le cellule tumorali sotto attacco dal duro ambiente chemioterapico sono in grado di adottare la strategia di sopravvivenza embrionale. «Le cellule tumorali sono in grado di dirottare questa strategia di sopravvivenza conservata dal punto di vista evolutivo, anche se sembra essere persa per gli esseri umani», dice, aggiungendo che «tutte le cellule tumorali entrano in questo stato in modo coordinato, al fine di sopravvivere».
Ricordando un discorso tre anni fa sui meccanismi cellulari che guidano questa strategia di sopravvivenza negli embrioni di topo, la dottoressa O'Brien dice: «Qualcosa è scattato per me quando ho sentito quel discorso. Le cellule tumorali potrebbero dirottare questo meccanismo di sopravvivenza per sopravvivere alla chemioterapia?»
Così la dottoressa O'Brien ha contattato il Toronto Mt. Il ricercatore del Sinai Hospital, il dottor Miguel Ramalho-Santos, (5) che aveva tenuto il discorso originale alla principessa Margaret. Ha confrontato il profilo di espressione genica delle cellule tumorali nello stato di lenta divisione indotto dalla chemioterapia con gli embrioni di topo in pausa nel laboratorio del Dr. Ramalho-Santos, e ha scoperto che erano sorprendentemente simili.
Analogamente agli embrioni, le cellule cancerose nello stato di lenta divisione richiedono l'attivazione del processo cellulare chiamato autofagia, che significa “auto-divorante”. Questo è un processo in cui la cellula “divora” o distrugge le proprie proteine o altri componenti cellulari per sopravvivere in assenza di altri nutrienti.
la dottoressa Catherine Adell O'Brien ha testato una piccola molecola che inibisce l'autofagia e ha scoperto che le cellule tumorali non sono sopravvissute. La chemioterapia ha ucciso le cellule tumorali senza questo meccanismo protettivo. «Questo ci offre un'opportunità terapeutica unica. Dobbiamo prendere di mira le cellule tumorali mentre sono in questo stato di vulnerabilità a ciclo lento prima che acquisiscano le mutazioni genetiche che guidano la resistenza ai farmaci. È un nuovo modo di pensare alla resistenza alla chemioterapia e a come superarla».
Il dottor Ramalho-Santos, che è anche professore presso il Dipartimento di genetica molecolare, Università di Toronto, è un co-autore senior di questo documento. Questa ricerca è stata sostenuta dai fondi del Canadian Institutes for Health Research e del Terry Fox Research Institute.Interessi conflittuali: Il dottor Jason Moffat, professore, Donnelly Centre, Università di Toronto, è azionista di Northern Biologics e Pionyr Immunotherapeutics, nonché consulente per Century Therapeutics e Aelian Biotechnology.
Riferimenti:
(1) Colorectal Cancer Cells Enter a Diapause-like DTP State to Survive Chemotherapy
(3) Aaron D Schimmer
(4) Piastra di Petri
Descrizione foto: Nella prima ricerca di questo tipo, la dottoressa Catherine O'Brien, scienziata della principessa Margaret, ha identificato un antico meccanismo di sopravvivenza evolutivo cooptato dalle cellule tumorali per sopravvivere al duro ambiente della chemioterapia. - Credit: Visual Services, University Health Network.
Autore traduzione riassuntiva e adattamento linguistico: Edoardo Capuano / Articolo originale: Cancer cells hibernate like bears to evade harsh chemotherapy