Nuovo obiettivo nella ricerca di nuovi antibiotici

I risultati offrono un potenziale nuovo obiettivo farmacologico nella ricerca di innovativi antibiotici efficaci mentre affrontiamo la crescente minaccia di resistenza antimicrobica (AMR) e infezioni causate da patogeni batterici.

Lo studio ha esaminato gli antibiotici chinolonici utilizzati per trattare una serie di infezioni batteriche, inclusa la tubercolosi. I chinoloni agiscono inibendo gli enzimi batterici, la girasi e la topoisomerasi IV, prevenendo così la replicazione del DNA e la sintesi dell'RNA essenziali per la crescita.

Sono agenti antimicrobici di grande successo ampiamente utilizzati nella medicina attuale, tuttavia la resistenza batterica ad essi e ad altri trattamenti è un problema serio.

Studi precedenti avevano identificato un meccanismo di resistenza causato dalla produzione di proteine di ripetizione pentapeptidiche (pentapeptide repeat proteins - PRP), una famiglia di molecole che agiscono anche come inibitori della DNA girasi.

Uno di questi, chiamato MfpA, conferisce resistenza ai chinoloni al Mycobacterium tuberculosis, l'agente eziologico della tubercolosi.

In questo studio, pubblicato da PNAS, (1) i ricercatori del John Innes Center del gruppo del professor Tony Maxwell (2) si sono proposti di scoprire come i PRP come MfpA, funzionano a livello molecolare. Hanno purificato MfpA da Mycobacterium smegmatis, un parente stretto di M. tuberculosis, e hanno dimostrato che può inibire la reazione di superavvolgimento della DNA girasi, bersaglio dei chinoloni nella TB che causa micobatteri. Ulteriori indagini hanno dimostrato che MfpA può prevenire l'avvelenamento della girasi da chinoloni, proteggendo così la cellula batterica ospite dall'antibiotico.

Utilizzando la cristallografia a raggi X, i ricercatori hanno dimostrato che MfpA si lega al dominio ATPasi della girasi e che questo spiega la sua capacità sia di inibire la reazione di superavvolgimento sia di prevenire l'avvelenamento da chinoloni.

Il dottor Tony Maxwell spiega: «Non ci aspettavamo che il meccanismo esatto di MfpA fosse la prevenzione del legame del DNA al dominio ATPasi della girasi; questa è una modalità di azione unica. Riteniamo che questa comprensione aiuterà a guidare nuove idee per lo sviluppo di antibiotici tra accademici e ricercatori dell'industria farmaceutica».

Ulteriori lavori investigativi coinvolgeranno la modellazione molecolare basata sulla struttura MfpA-girasi per progettare piccole molecole che potrebbero imitare questa interazione e offrire maggiori informazioni su come funziona.

Il finanziamento per la ricerca è stato fornito da BBSRC, Wellcome Trust, Center of Excellence for Plant and Microbial Science (CEPAMS), Ministry of Science and Technology of China, National Natural Science Foundation of China, International Joint Research Project of the Institute of Medical Science, Università di Tokyo.

I fluorochinoloni e i chinoloni sono antibiotici ad ampio spettro attivi contro un'ampia gamma di batteri di entrambe le classi Gram-negativi e Gram-positivi.

Una recente revisione del gruppo del professor Maxwell evidenzia i meccanismi di azione dei fluorochinoloni e discute i potenziali percorsi che portano alla morte cellulare. La ricerca considera anche la resistenza ai chinoloni e il modo in cui il trattamento con i chinoloni può portare alla resistenza agli antibiotici non chinolonici. (3)

Riferimenti:

(1) The pentapeptide-repeat protein, MfpA, interacts with mycobacterial DNA gyrase as a DNA T-segment mimic

(2) Tony Maxwell

(3) Quinolones: Mechanism, Lethality and Their Contributions to Antibiotic Resistance

Autore traduzione riassuntiva e adattamento linguistico: Edoardo Capuano / Articolo originale: Research pinpoints unique drug target in antibiotic resistant bacteria