Un peptide sperimentale potrebbe bloccare Covid-19

I chimici del MIT stanno testando un frammento proteico che potrebbe inibire la capacità dei coronavirus, incluso SARS-CoV-2, che causa Covid-19, di entrare nelle cellule polmonari umane. La ricerca descritta in questo articolo è stata pubblicata su un server di prestampa ma non è stata ancora rivista da esperti scientifici o medici.

Nella speranza di sviluppare un possibile trattamento per Covid-19, un team di chimici del Massachusetts Institute of Technology (MIT) ha progettato un candidato al farmaco che ritengono possa bloccare la capacità dei coronavirus di entrare nelle cellule umane. Il potenziale farmaco è un frammento proteico breve, o peptide, che imita una proteina trovata sulla superficie delle cellule umane.

«Abbiamo un composto di piombo che vogliamo davvero esplorare, perché, in effetti, interagisce con una proteina virale nel modo in cui abbiamo previsto che interagisca, quindi ha una possibilità di inibire l'ingresso virale in una cellula ospite», afferma il dottor Bradley L. Pentelute, (1) professore associato di chimica del MIT, che guida il gruppo di ricerca.

Il team del MIT ha riportato i suoi primi risultati in una prestampa pubblicata su bioRxiv, un server di prestampa online, lo scorso 20 marzo. I ricercatori hanno inviato campioni del peptide a collaboratori che intendono eseguire test nelle cellule umane.

Il laboratorio del dottor Pentelute ha iniziato a lavorare a questo progetto all'inizio di marzo (2020), dopo che la struttura Cryo-EM (2) della proteina del picco del coronavirus, insieme al recettore delle cellule umane a cui si lega, è stata pubblicata da un gruppo di ricerca in Cina. I coronavirus, incluso SARS-CoV-2, che sta causando l'attuale epidemia di Covid-19, hanno molti picchi proteici.

Gli studi di SARS-CoV-2 hanno anche dimostrato che una regione specifica della proteina spike, nota come dominio di legame del recettore, si lega a un recettore chiamato enzima di conversione dell'angiotensina 2 (ACE2). Questo recettore si trova sulla superficie di molte cellule umane, comprese quelle nei polmoni. Il recettore ACE2 è anche il punto di ingresso utilizzato dal coronavirus che ha causato l'epidemia di SARS 2002-03.

«Questo tipo di simulazione può darci un'idea di come gli atomi e le biomolecole interagiscono tra loro e quali parti sono essenziali per questa interazione», afferma il dottor Feng Zhang. (3) «La dinamica molecolare ci aiuta a restringere determinate regioni su cui vogliamo concentrarci per sviluppare la terapia.»

Il team del MIT ha quindi utilizzato la tecnologia di sintesi dei peptidi che il laboratorio del dottor Pentelute ha precedentemente sviluppato, per generare rapidamente un peptide di 23 aminoacidi con la stessa sequenza dell'elica alfa del recettore ACE2. La loro macchina (4) da banco di sintesi peptidica basata sul flusso può formare collegamenti tra aminoacidi, blocchi di proteine, in circa 37 secondi, e ci vuole meno di un'ora per generare molecole complete di peptidi contenenti fino a 50 aminoacidi.

«Abbiamo creato queste piattaforme per un'inversione di tendenza molto rapida, quindi penso che sia per questo che siamo a questo punto in questo momento», afferma Bradley L. Pentelute. «È perché disponiamo di questi strumenti che abbiamo sviluppato queste strategie al Massachusetts Institute of Technology (MIT) nel corso degli anni.»

Gli scienziati hanno anche sintetizzato una sequenza più breve di soli 12 amminoacidi trovati nell'elica alfa, e quindi hanno testato entrambi i peptidi utilizzando apparecchiature presso l'impianto di strumentazione biofisica del MIT in grado di misurare quanto due molecole si legano insieme. Hanno scoperto che il peptide più lungo ha mostrato un forte legame con il dominio di legame del recettore della proteina spike Covid-19, mentre quello più corto ha mostrato un legame trascurabile.

Molte varianti

Sebbene il MIT abbia ridimensionato la ricerca (5) nel campus da metà marzo (2020), al laboratorio di Pentelute è stata concessa un'autorizzazione speciale che consente a un piccolo gruppo di ricercatori di continuare a lavorare su questo progetto. Ora stanno sviluppando circa 100 diverse varianti del peptide nella speranza di aumentarne la forza legante e renderlo più stabile nel corpo.

«Siamo fiduciosi di sapere esattamente dove questa molecola sta interagendo e possiamo usare tali informazioni per guidare ulteriormente il raffinamento, in modo che possiamo sperare di ottenere un'affinità più elevata e una maggiore potenza per bloccare l'ingresso virale nelle cellule», afferma il dottor Bradley L. Pentelute.

Nel frattempo, i ricercatori hanno già inviato il loro peptide, di 23 aminoacidi, originale a un laboratorio di ricerca presso la Icahn School of Medicine sul Monte Sinai per test su cellule umane e potenzialmente su modelli animali di infezione da Covid-19. Mentre decine di gruppi di ricerca in tutto il mondo stanno usando una varietà di approcci per cercare nuovi trattamenti per Covid-19, il dottor Pentelute ritiene che il suo laboratorio sia uno dei pochi che attualmente sta lavorando ai farmaci peptidici per questo scopo. Un vantaggio di tali farmaci è che sono relativamente facili da produrre in grandi quantità. Hanno anche una superficie maggiore rispetto ai farmaci a piccole molecole.

«I peptidi sono molecole più grandi, quindi possono davvero aggrapparsi al coronavirus e inibire l'ingresso nelle cellule, mentre se hai usato una piccola molecola, è difficile bloccare l'intera area utilizzata dal virus», dice Pentelute. «Gli anticorpi hanno anche una grande superficie, quindi potrebbero anche rivelarsi utili. Questi richiedono solo più tempo per essere prodotti e scoperti.»

Uno svantaggio dei farmaci peptidici è che in genere non possono essere assunti per via orale, quindi dovrebbero essere somministrati per via endovenosa o iniettati sotto la pelle. Dovrebbero anche essere modificati in modo da poter rimanere nel flusso sanguigno abbastanza a lungo per essere efficaci, su cui sta lavorando anche il laboratorio di Pentelute.

«È difficile prevedere quanto tempo ci vorrà per poter testare qualcosa nei pazienti, ma il mio obiettivo è quello di avere qualcosa nel giro di poche settimane. Se risulta essere più impegnativo, potrebbero essere necessari mesi», afferma il ricercatore.

Oltre a Pentelute e Zhang, altri ricercatori elencati come autori nella prestampa sono il postdoc Sebastian Pomplun, il dottorando Alexander Loftis e lo scienziato Andrei Loas.

Riferimenti:

(1) Bradley L. Pentelute

(2) Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2

(3) Feng Zhang

(4) New technology offers fast peptide synthesis

(5) Scaling back on-campus research

Descrizione foto: i chimici del MIT hanno progettato un peptide che può legarsi a una parte della proteina del picco del coronavirus, che sperano possa impedire al virus di entrare nelle cellule. - Credit: Christine Daniloff, MIT.

Autore traduzione riassuntiva e adattamento linguistico: Edoardo Capuano / Articolo originale: An experimental peptide could block Covid-19