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- Posted By: Capuano Edoardo
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Uno studio condotto dall'University of California - Riverside suggerisce che inibire due proteasi della cellula ospite potrebbe aiutare a prevenire la patologia COVID-19, causata dal coronavirus SARS-CoV-2.
Come si potrebbe impedire al coronavirus SARS-CoV-2 di entrare in una cellula ospite nel tentativo di contrastare l'infezione? Un team di scienziati biomedici ha fatto una scoperta che punta a una soluzione.
Gli scienziati, guidati da Maurizio Pellecchia (1) presso la School of Medicine (2) dell'Università della California, a Riverside, riportano sulla rivista Molecules (3) che due proteasi - enzimi che distruggono le proteine - situati sulla superficie delle cellule ospiti e responsabili del trattamento dell'ingresso virale potrebbero essere inibiti. Tale inibizione della proteasi impedirebbe al SARS-CoV2, il coronavirus responsabile di COVID-19, di invadere la cellula ospite.
Glicoproteina Spike
La superficie esterna dei coronavirus contiene una proteina critica chiamata glicoproteina spike o S-glicoproteina. Responsabile di conferire al coronavirus la tipica forma a corona, la glicoproteina S è essenziale per l'ingresso di particelle virali nelle cellule ospiti. Le proteasi delle cellule ospiti, tuttavia, devono prima elaborare o tagliare questa proteina della superficie virale per consentire al virus di entrare nelle cellule.
Il laboratorio di Maurizio Pellecchia e altri hanno riconosciuto che oltre a una proteasi precedentemente identificata chiamata TMPRSS2, il nuovo coronavirus SARS-CoV2 potrebbe anche essere elaborato da un'ulteriore proteasi umana, chiamata furina, per l'ingresso virale.
Il dottor Maurizio Pellecchia, professore di scienze biomediche, che ha guidato il gruppo di ricerca, spiega: «L'uso della furina di proteasi ospite per l'elaborazione è un meccanismo comune di entrata cellulare da parte sia delle proteine della fusione virale che di alcune tossine batteriche. Il coronavirus SARS-CoV2, che causa Covid-19, utilizza anche questo meccanismo. La natura della “scissione proteolitica” nella sua glicoproteina S può determinare se questo virus può essere trasmesso attraverso le specie, ad esempio da pipistrelli o cammelli all'uomo.»
Una proteina di fusione combina gli attributi di più di una proteina. La scissione proteolitica si riferisce al processo di rottura dei legami peptidici tra aminoacidi in una proteina, che si traduce in un taglio della proteina.
La glicoproteina S del coronavirus contiene tre siti di scissione che le proteasi dell'ospite umano elaborano. L'esatta natura e sequenza di questi siti di scissione, e le rispettive proteasi di elaborazione, possono determinare il livello di patogenicità e se il virus può attraversare le specie.
Riflettori sugli inibitori
Il dottor Pellecchia ha spiegato che la tossina di antrace, simile al SARS-CoV2, richiede l'elaborazione da parte della furina umana per infettare i macrofagi, un tipo di globuli bianchi. Usando la tossina antrace come sistema modello, il suo team ha scoperto che un inibitore sia della TMPRSS2 che della furina nei modelli cellulari e animali è in grado di sopprimere efficacemente l'ingresso delle cellule dalla tossina.
Uno studio clinico (4) con pazienti COVID-19 ha recentemente iniziato a utilizzare il camostat inibitore TMPRSS2.
«Abbiamo scoperto, tuttavia, che camostat è un cattivo inibitore della furina», ha detto Pellecchia. «Il nostro studio attuale, pertanto, richiede lo sviluppo di ulteriori inibitori della proteasi o cocktail di inibitori che possono contemporaneamente colpire sia TMPRSS2 che furina e impedire a SARS-CoV2 di entrare nella cellula ospite.»
Maurizio Pellecchia ha aggiunto che fino ad ora la presenza di un sito di scissione della furina in SARS-CoV2 era stata collegata ad una maggiore patogenicità. Ma l'eliminazione genetica della furina, negli studi di laboratorio cellulare, non è riuscita a fermare l'ingresso virale, suggerendo che TMPRSS2 rimane la proteasi più rilevante. Utilizzando sequenze di peptidi della glicoproteina S SARS-CoV2, tuttavia, il suo team ha ora dimostrato che le nuove mutazioni in questo ceppo di coronavirus hanno portato a un'efficace e maggiore elaborazione dell'ingresso virale da parte di furina e TMPRSS2.
«In altre parole, SARS-CoV2, a differenza di altri ceppi meno patogeni, può utilizzare in modo più efficiente entrambe le proteasi, TMPRSS2 e furina, per iniziare l'invasione delle cellule ospiti», ha detto Pellecchia. «Mentre TMPRSS2 è più abbondante nei polmoni, la furina è espressa in altri organi, forse spiegando perché SARS-CoV2 è in grado di invadere e danneggiare più organi.»
Il laboratorio del dottor Pellecchia ha già identificato potenti ed efficaci inibitori preclinici della furina e ha dimostrato che questi inibitori potrebbero essere sviluppati come potenziali terapie COVID-19, forse in combinazione con farmaci come camostat, l'inibitore TMPRSS2.
Finanziamenti
«Stiamo cercando finanziamenti aggiuntivi per perseguire la progettazione e lo sviluppo di doppi inibitori in grado di colpire contemporaneamente sia TMPRSS2 che furina», ha affermato Pellecchia. «I finanziamenti ci consentirebbero di esplorare nuove possibili terapie efficaci contro COVID-19 e di supportare studi che potrebbero avere applicazioni di vasta portata per scongiurare possibili future pandemie derivanti da simili mutazioni attivanti in altri ceppi virali.»
Il professor Maurizio Pellecchia, che detiene la cattedra Daniel Hays in Cancer Research presso la UCR School of Medicine, è stato affiancato dalla ricerca di Elisa Barile, Carlo Baggio e Luca Gambini di UCR; e Sergey A. Shiryaev e Alex Y. Strongin del Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute di La Jolla.
La University of California, Riverside (5) è un'università di ricerca di dottorato, un laboratorio vivente per l'esplorazione innovativa di questioni critiche nell'entroterra della California meridionale, lo stato e le comunità di tutto il mondo. Riflettendo la diversa cultura della California, l'iscrizione all'UCR è di oltre 24.000 studenti. Il campus ha aperto una scuola di medicina nel 2013 e ha raggiunto il cuore della Coachella Valley attraverso l'UCR Palm Desert Center. Il campus ha un impatto economico annuale in tutto lo stato di quasi 2 miliardi di dollari.
Riferimenti:
(3) Potential Therapeutic Targeting of Coronavirus Spike Glycoprotein Priming
(4) The Impact of Camostat Mesilate on COVID-19 Infection (CamoCO-19)
(5) University of California - Riverside
Descrizione foto: La foto mostra il dottor Maurizio Pellecchia (a sinistra) e il dottor Carlo Baggio. - Credit: Molecules, MDPI.
Autore traduzione riassuntiva e adattamento linguistico: Edoardo Capuano / Articolo originale: How the coronavirus could be prevented from invading a host cell