Generare nuovi neuroni nei vecchi cervelli

La scoperta suggerisce la possibilità di progettare terapie farmaceutiche o genetiche per attivare la produzione di nuovi neuroni nei cervelli vecchi o danneggiati

L’invecchiamento compromette la capacità delle cellule staminali neurali (NSC) di passare dalla quiescenza alla proliferazione nel cervello dei mammiferi adulti. Il declino funzionale delle NSC determina una ridotta produzione di nuovi neuroni e una rigenerazione difettosa a seguito di lesioni durante l'invecchiamento. È stato scoperto che diversi interventi genetici migliorano le vecchie funzioni cerebrali, ma non sono stati eseguiti test funzionali sistematici dei geni nelle vecchie NSC e, più in generale, nelle vecchie cellule.

La maggior parte dei neuroni nel cervello umano dura tutta la vita, e per una buona ragione. Informazioni complesse e a lungo termine vengono conservate nelle complesse relazioni strutturali tra le loro sinapsi. Perdere i neuroni significherebbe perdere quell’informazione critica, cioè dimenticare.

Curiosamente, alcuni nuovi neuroni vengono ancora prodotti nel cervello adulto da una popolazione di cellule chiamate cellule staminali neurali. Man mano che il cervello invecchia, tuttavia, diventa sempre meno abile nel produrre questi nuovi neuroni, una tendenza che può avere conseguenze neurologiche devastanti, non solo per la memoria, ma anche per malattie degenerative del cervello come l'Alzheimer e il Parkinson e per il recupero da ictus o altre malattie.

Un nuovo studio della Stanford Medicine, pubblicato su Nature (1), getta nuova luce su come e perché le cellule staminali neurali, le cellule coinvolte nella generazione di nuovi neuroni nel cervello adulto, diventano meno attive con l’invecchiamento del cervello. La ricerca suggerisce anche alcuni interessanti passi successivi per affrontare la passività delle vecchie cellule staminali neurali – o addirittura stimolare la neurogenesi, la produzione di nuovi neuroni, nei cervelli più giovani che necessitano di riparazione – prendendo di mira i percorsi appena identificati che potrebbero riattivare le cellule staminali.

La dottoressa Anne Brunet (2), PhD, professoressa di genetica, e il suo team hanno utilizzato piattaforme CRISPR, strumenti molecolari che consentono agli scienziati di modificare con precisione il codice genetico delle cellule viventi, per condurre una ricerca su tutto il genoma di geni che, una volta eliminati, aumentano l'attivazione di cellule staminali neurali in campioni coltivati di topi vecchi, ma non di topi giovani.

Ella dice: «Abbiamo prima trovato 300 geni che avevano questa capacità, il che è molto. Uno in particolare ha attirato la nostra attenzione. Era il gene per il trasportatore del glucosio noto come proteina GLUT4, suggerendo che livelli elevati di glucosio all'interno e intorno alle vecchie cellule staminali neurali potrebbero mantenere quelle cellule inattive».

Cervelli dinamici

Ci sono parti del cervello, come l'ippocampo e il bulbo olfattivo, dove molti neuroni hanno una vita più breve, dove regolarmente scadono e possono essere sostituiti da nuovi, ha affermato il dottor Tyson Ruetz (3), PhD, studioso post-dottorato nel laboratorio di Brunet e autore principale dell'articolo su Nature. «In queste parti più dinamiche del cervello, almeno nei cervelli giovani e sani», racconta, «nuovi neuroni nascono costantemente e i neuroni più transitori vengono sostituiti da nuovi».

Il dottor Ruetz, ora consulente scientifico e co-fondatore di ReneuBio, ha sviluppato un modo per testare in vivo i percorsi genetici appena identificati, «dove i risultati contano davvero», ha affermato Brunet.

Tyson Ruetz ha approfittato della distanza tra la parte del cervello in cui vengono attivate le cellule staminali neurali, la zona subventricolare, e il luogo in cui le nuove cellule proliferano e migrano, il bulbo olfattivo, che nel cervello di un topo si trova a molti millimetri di distanza. Eliminando i geni trasportatori del glucosio nel primo, aspettando diverse settimane e poi contando il numero di nuovi neuroni nel bulbo olfattivo, il team ha dimostrato che l'eliminazione del gene ha effettivamente un effetto attivante e proliferativo sulle cellule staminali neurali, portando a un aumento significativo della produzione di nuovi neuroni nei topi vivi. Con l’intervento top, hanno osservato un aumento più che doppio dei neuroni neonati nei topi anziani.

Egli spiega: «Ci permette di osservare tre funzioni chiave delle cellule staminali neurali. In primo luogo, possiamo dire che stanno proliferando. In secondo luogo, possiamo vedere che stanno migrando verso il bulbo olfattivo, dove dovrebbero essere. E in terzo luogo, possiamo vedere che stanno formando nuovi neuroni in quel sito. La stessa tecnica potrebbe essere applicata anche agli studi sui danni cerebrali. Le cellule staminali neurali nella zona subventricolare hanno anche il compito di riparare i danni al tessuto cerebrale dovuti a ictus o lesioni cerebrali traumatiche».

“Una scoperta promettente”

La connessione del trasportatore del glucosio «è una scoperta promettente», ha detto Brunet. Per prima cosa, suggerisce non solo la possibilità di progettare terapie farmaceutiche o genetiche per attivare la crescita di nuovi neuroni in cervelli vecchi o feriti, ma anche la possibilità di sviluppare interventi comportamentali più semplici, come una dieta a basso contenuto di carboidrati che potrebbe regolare la quantità di glucosio assorbito dalle vecchie cellule staminali neurali.

I ricercatori hanno trovato altri percorsi provocatori degni di studi di follow-up. Anche i geni relativi alle cellule primarie, parti di alcune cellule cerebrali che svolgono un ruolo fondamentale nel rilevamento e nell’elaborazione di segnali come fattori di crescita e neurotrasmettitori, sono associati all’attivazione delle cellule staminali neurali. Questa scoperta ha rassicurato il team sull’efficacia della loro metodologia, in parte perché lavori precedenti non correlati avevano già scoperto associazioni tra l’organizzazione delle cellule e la funzione delle cellule staminali neurali. È interessante anche perché l'associazione con i nuovi indizi sulla trasmissione del glucosio potrebbe indicare vie alternative di trattamento che potrebbero coinvolgere entrambi i percorsi, ha affermato Brunet.

«Potrebbe esserci un’interessante interazione tra le cellule primarie – e la loro capacità di influenzare la quiescenza, il metabolismo e la funzione delle cellule staminali – e ciò che abbiamo trovato in termini di metabolismo del glucosio. Il passo successivo - ha continuato Brunet - è quello di osservare più da vicino ciò che la restrizione del glucosio, invece di eliminare i geni per il trasporto del glucosio, fa negli animali vivi».

Il lavoro è stato sostenuto dal National Institutes of Health (borse P01AG036695 e R01AG056290), dal Wu Tsai Neurosciences Institute Big Ideas in Neurosciences Grant (lo Stanford Brain Rejuvenation Project) e da una borsa di studio post-dottorato della Larry L. Hillblom Foundation.

Riferimenti:

(1) CRISPR–Cas9 screens reveal regulators of ageing in neural stem cells

(2) Anne Brunet

(3) Tyson Ruetz

Foto di Peace,love,happiness da Pixabay

Autore traduzione riassuntiva e adattamento linguistico: Edoardo Capuano / Articolo originale: Stanford Medicine study hints at ways to generate new neurons in old brains