Mappa delle reti cerebrali interrotte

I ricercatori utilizzano la stimolazione cerebrale con la connettomica cerebrale profonda come strumento per localizzare i percorsi neurali interrotti

Quando alcune connessioni nel cervello non funzionano correttamente, possono verificarsi disturbi come il morbo di Parkinson, la distonia, il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) e la sindrome di Tourette. La stimolazione mirata di aree specifiche del cervello può aiutare ad alleviare i sintomi. Per individuare le esatte aree bersaglio terapeutiche del cervello, un team guidato da ricercatori della Charité – Universitätsmedizin e del Brigham and Women's Hospital ha analizzato i dati di pazienti in tutto il mondo che erano stati sottoposti a impianto di minuscoli elettrodi per stimolare il cervello. Il risultato è una mappa unica delle reti cerebrali interrotte che è stata pubblicata su Nature Neuroscience (1).

I disturbi neurologici e neuropsichiatrici si presentano con un ampio spettro di sintomi diversi, dai disturbi dell'umore e dell'elaborazione delle informazioni ai deficit motori. Ma hanno una cosa in comune: sono tutti attribuibili a connessioni malfunzionanti tra specifiche regioni del cervello. In termini semplificati, quando i circuiti cerebrali diventano disfunzionali, possono agire come freni sulle funzioni cerebrali normalmente svolte dal circuito.

La stimolazione cerebrale profonda (DBS) prende di mira questi tipi di circuiti malfunzionanti e può essere determinante per alleviare i sintomi in varie aree. In questo approccio neurochirurgico, piccoli elettrodi vengono impiantati in aree cerebrali target precisamente definite. Gli elettrodi quindi emettono cronicamente deboli impulsi elettrici al tessuto circostante. Gli effetti della stimolazione viaggiano lungo percorsi neurali verso aree più distanti del cervello per dispiegare il loro pieno impatto. Ma la stimolazione non sempre ha successo. Anche piccole discrepanze nel posizionamento degli elettrodi possono portare ad effetti più deboli del trattamento.

Quali specifici circuiti cerebrali debbano essere stimolati per ottenere risultati ottimali nel trattamento di una serie di sintomi è stata la questione di un team internazionale guidato dai neuroscienziati Professor Andreas Horn (2) e il Dottor Ningfei Li (3) del Charité and Brigham and Women's Hospital. «Il nostro obiettivo era capire meglio dove nel cervello possono essere rilasciati eventuali 'freni' attraverso la neuromodulazione per normalizzare, ad esempio, i sintomi del morbo di Parkinson», spiega Ningfei Li.

Esplorare un apparente paradosso

Il lavoro dei ricercatori affronta un apparente paradosso noto da tempo in questo campo. Un'area specifica dei gangli della base chiamata nucleo subtalamico è considerata un bersaglio efficace per la DBS per trattare i sintomi del morbo di Parkinson e della distonia, entrambi nello spettro dei disturbi del movimento. Recentemente, la stessa regione del cervello è stata identificata anche come bersaglio efficace per il trattamento di disturbi neuropsichiatrici come il disturbo ossessivo compulsivo e i tic.

Ciò ha sollevato la questione di come un nucleo così piccolo, lungo solo circa un centimetro, possa essere un bersaglio efficace per i sintomi di disfunzioni cerebrali così diverse. Per indagare su questa domanda, il team ha analizzato i dati di 534 elettrodi DBS impiantati in 261 pazienti in tutto il mondo. Di questa coorte, a 70 pazienti è stata diagnosticata distonia, 127 con malattia di Parkinson, 50 con disturbo ossessivo compulsivo e 14 con sindrome di Tourette. Utilizzando il software sviluppato dal team, i ricercatori hanno ricostruito la posizione precisa di ciascun elettrodo. Sono state quindi utilizzate simulazioni al computer per mappare i tratti neurali attivati nei pazienti con risultati di trattamento ottimali o subottimali.

Utilizzando questi risultati, sono stati in grado di identificare specifici circuiti cerebrali che erano diventati disfunzionali in ciascuno dei quattro disturbi. Erano associati alle regioni rilevanti della parte frontale del cervello che svolgono un ruolo importante nelle funzioni motorie, nel controllo degli impulsi e nell’elaborazione delle informazioni. «I circuiti che abbiamo identificato si sovrapponevano parzialmente, il che per noi implica che i malfunzionamenti riflessi nei sintomi studiati non sono del tutto indipendenti gli uni dagli altri», afferma la dottoressa Barbara Hollunder (4), dell'Einstein Center for Neurosciences a Charité e prima autrice dello studio.

Ciò significa che come primo passo i ricercatori sono riusciti a localizzare le reti esatte nel prosencefalo e nel mesencefalo che sono cruciali per il trattamento del morbo di Parkinson, della distonia, del disturbo ossessivo-compulsivo e della sindrome di Tourette. L’applicazione di questo stesso approccio a disturbi con sintomi diversi produce gradualmente una mappa che denota come specifici circuiti cerebrali sono associati a determinati sintomi. «Per analogia con i termini 'connettoma', che descrive una mappa completa di tutte le connessioni neurali esistenti nel cervello, e 'genoma', che viene utilizzato per l'insieme completo di informazioni genetiche presenti in un organismo, abbiamo coniato il termine umano 'disfuntoma'. Un giorno, speriamo che il disfunttomo descriva l’insieme dei circuiti cerebrali che in genere possono diventare disfunzionali a causa di disturbi della rete», spiega Hollunder.

Primi successi con il trattamento nel corso dello studio

I risultati dei ricercatori hanno già portato benefici ai primi pazienti. La messa a punto e il posizionamento preciso degli elettrodi hanno permesso, ad esempio, di alleviare i sintomi del disturbo ossessivo compulsivo grave e resistente al trattamento. «Abbiamo in programma di perfezionare questa tecnica e di concentrarci in modo ancora più preciso sui circuiti cerebrali disfunzionali per sintomi specifici. Ad esempio, potremmo isolare i circuiti coinvolti nelle ossessioni o nelle compulsioni del disturbo ossessivo compulsivo, o in altri sintomi di comorbidità comunemente riscontrati in questi pazienti, come depressione e disturbi d’ansia, per personalizzare ulteriormente il trattamento», afferma Ningfei Li, guardando al futuro.

I ricercatori ritengono inoltre che più di una regione del cervello possa essere responsabile del miglioramento di un dato sintomo. Sospettano che siano le stesse reti neurali a trasmettere gli effetti terapeutici, che possono essere modulati da vari punti del cervello. Ciò significa che lo studio fornisce non solo preziose informazioni per trattamenti neurochirurgici mirati, ma può anche ispirare approcci per la neuromodulazione non invasiva come la stimolazione magnetica transcranica (TMS), in cui i campi magnetici vengono utilizzati per stimolare determinate aree del cervello dall'esterno del cervello, senza la necessità di un intervento chirurgico.

I ricercatori di dieci centri specializzati in sette paesi hanno fornito dati per lo studio e hanno contribuito ai risultati. Il lavoro ha ricevuto il sostegno dell’Einstein Center for Neurosciences Berlin (ECN), del Berlin Institute of Health at Charité (BIH), della Benign Essential Blepharospasm Research Foundation, dei sostenitori privati Larry e Kana Miao, dell’Agence nationale de la recherche, del NIHR UCLH Centro di Ricerca Biomedica, Scuola Superiore Sant'Anna, la Fondazione Tedesca per la Ricerca ( DFG (5)), il Centro Aerospaziale Tedesco (DLR), l'Else Kröner-Fresenius-Stiftung, il Ministero della Salute italiano, il Medical Research Council UK, gli Istituti Nazionali di Health (NIH) e il New Venture Fund.

Riferimenti:

(1) Mapping dysfunctional circuits in the frontal cortex using deep brain stimulation

(2) Andreas Horn

(3) Ningfei Li

(4) Barbara Hollunder

(5) Charité – Universitätsmedizin Berlin

Descrizione foto: Circuiti cerebrali colpiti nel morbo di Parkinson (verde), nella distonia (giallo), nella sindrome di Tourette (blu) e nel disturbo ossessivo-compulsivo (rosso). Riquadro: le aree target ottimali per la stimolazione cerebrale profonda nei gangli della base. - Credit: © Charité | Barbara Hollunder.

Autore traduzione riassuntiva e adattamento linguistico: Edoardo Capuano / Articolo originale: Researchers use deep brain stimulation to localize disrupted neural pathways