Neuroni coinvolti nelle morti overdose

Identificati un gruppo di neuroni nel tronco cerebrale che svolge un ruolo chiave nel processo delle morti overdose.

È a lungo conosciuto da tempo che le morti di sovradosaggio da oppiacei sono causate da respirazione interrotta, ma il meccanismo reale con cui questi farmaci sopprimono la respirazione non sono stati compresi. Ora, un nuovo studio di Salks Scientist ha identificato un gruppo di neuroni nel tronco cerebrale che svolge un ruolo chiave in questo processo.

I risultati, pubblicati dal giornale Proceedings of the National Academy of Sciences, (1) mostrano come innescare i recettori specifici in questi neuroni causa depressione respiratoria indotta da oppioidi, il respiro interrotto che provoca decessi sovradosati.

«Il meccanismo di fondo del perché gli oppiacei rallentano e deprimono il ritmo di respirazione non è stato completamente caratterizzato», afferma l'investigatore senior Sung Han, (2) professore assistente nei laboratori di Clayton Foundation per la biologia del peptide. «Questa conoscenza può fornire una nuova via per migliori opzioni di trattamento per l'OIRD, ovvero l'Opioid-Induced Respiratory Depression».

Gli Stati Uniti hanno visto più di 93.000 morti per overdose nel 2020, di cui circa il 60 percento sono stati attribuiti agli oppioidi come Fentanil. Gli oppioidi lavorano vincolanti alle proteine sulle cellule nervose (neuroni) chiamate recettori oppioidi e successivamente inibiscono la loro attività. Attualmente, il naloxone è l'unico farmaco noto per bloccare gli effetti degli oppioidi e invertire un sovradosaggio. Ma il naloxone ha limitazioni, inclusa una breve durata che richiede che venga somministrato più volte. Funziona anche sistemicamente, bloccando i recettori oppioidi in tutto il corpo, compresi quelli che controllano il dolore.

Per sviluppare strategie per salvare gli OIRD (Opioid-Induced Respiratory Depression) con più specificità, il team del dottor Sung Han ha definito la ricerca dei neuroni respiratori nel cervello che portano anche recettori oppioidi. Nel nuovo studio, i ricercatori hanno identificato un gruppo di neuroni che esprimono un determinato tipo di recettore oppioideo (il recettore MU OPOID) e si trovano nel centro di modulazione della respirazione del tronco cerebrale; allora hanno caratterizzato il ruolo di questi neuroni nell'OIRD.

Hanno scoperto che i topi che sono stati geneticamente progettati per mancanza di recettori oppioidi in questi neuroni non avevano il loro respiro interrotto se esposto alla morfina, come hanno fatto i topi nel gruppo di controllo. I ricercatori hanno anche scoperto che, senza introdurre oppioidi, stimolando questi recettori nei topi di controllo hanno causato sintomi di OIRD.

Il team ha quindi esaminato i modi per invertire il processo trattando i topi overdosed con composti chimici rivolti ad altri recettori sugli stessi neuroni, che svolgono un ruolo opposto come il recettore oppioideo (attivando piuttosto che inibirli).

«Abbiamo scoperto quattro diversi composti chimici che attivano con successo questi neuroni e hanno riportato il tasso di respirazione durante l'OIRD», ha detto la prima autrice Shijia Liu, (3) una studentessa laureata nel laboratorio di Han. Il recupero in topi overdosed era vicino al 100 percento, che ha sorpreso la squadra.

Il prossimo obiettivo dei ricercatori è di guardare se anche altri gruppi cellulari svolgono un ruolo. Ulteriori studi esaminerebbero anche il collegamento tra la regolazione della respirazione e la percezione del dolore nel cervello, aprendo potenzialmente la porta a sviluppare trattamenti più mirati per l'OIRD (Opioid-Induced Respiratory Depression).

«Speriamo di spiegare il processo che va dalla segregazione del dolore al dolore a livello molecolare», afferma Han, che contiene la sedia di sviluppo del fondo Pioneer. «Facendolo, possiamo provare a ripristinare la respirazione senza toccare gli effetti analgesici degli oppioidi».

Altri autori sullo studio sono Dong-Il Kim, Tae Gyu Oh, Gerald M. Pao, Jong-Hyun Kim, Kuo-Fen Lee e Ronald M. Evans di SALK; Richard Palmiter dell'Università di Washington; e Matthew R. Banghart dell'Università della California San Diego.

La ricerca è stata sostenuta dal National Institute of Mental Health, la Simons Foundation Autism Research Initiative, la Brain Research Foundation, il Klingenstein-Simons Fellowship Award in neuroscienza e la Rita Allen Foundation.

Riguardo al Salk Institute for Biological Studies:

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Riferimenti:

(1) Neural basis of opioid-induced respiratory depression and its rescue

(2) Sung Han

(3) Shijia Liu

(4) Salk Institute for Biological Studies

Descrizione foto: Una sezione trasversale del cervello del topo, un cluster di neuroni che svolgono un ruolo critico nella regolazione della respirazione durante un sovradosaggio oppioideo, è evidenziato in verde intenso. / Da sinistra: Shijia Liu e Sung Han. - Credit: Salk Institute.

Autore traduzione riassuntiva e adattamento linguistico: Edoardo Capuano / Articolo originale: Researchers identify neurons involved in overdose deaths