Un nuovo studio negli atti della National Academy of Sciences (PNAS) dimostra la capacità di un nuovo peptide di rilevare selettivamente e neutralizzare un trigger molecolare precoce di Alzheimer e altre malattie neurodegenerative

Oggi, in generale, i pazienti ricevono una diagnosi di Alzheimer solo dopo che presentano segni ben noti della malattia, come la perdita di memoria. A quel punto, le migliori opzioni di trattamento rallentano semplicemente l'ulteriore progressione dei sintomi.

Ma la ricerca ha dimostrato che i semi dell'Alzheimer sono stati piantati anni, anche decenni, prima, molto prima che emergano i disturbi cognitivi che rendono possibile una diagnosi. Quei semi sono proteine beta-amiloide che si ripiegano male e si aggregano, formando piccoli aggregati chiamati oligomeri. Nel corso del tempo, attraverso un processo che gli scienziati stanno ancora cercando di capire, si pensa che quegli oligomeri “tossici” dell'amiloide-beta si trasformino nell'Alzheimer.

Un team guidato da ricercatori dell'University of Washington ha sviluppato un test di laboratorio in grado di misurare i livelli di oligomeri di amiloide-beta nei campioni di sangue. Come riportano in un articolo pubblicato la settimana del 5 dicembre negli Atti della National Academy of Sciences, il loro test - noto con l'acronimo SOBA - potrebbe rilevare oligomeri nel sangue di pazienti con malattia di Alzheimer, ma non nella maggior parte dei membri di un gruppo di controllo che non mostrava segni di compromissione cognitiva al momento del prelievo del sangue.

Tuttavia, SOBA ha rilevato oligomeri nel sangue di 11 individui del gruppo di controllo. I registri degli esami di follow-up erano disponibili per 10 di questi individui e a tutti è stato diagnosticato anni dopo un lieve deterioramento cognitivo o una patologia cerebrale coerente con il morbo di Alzheimer. In sostanza, per questi 10 individui, SOBA aveva rilevato gli oligomeri tossici prima che i sintomi emergessero.

«Quello che clinici e ricercatori volevano è un test diagnostico affidabile per l'Alzheimer, e non solo un test che confermi una diagnosi di Alzheimer, ma che possa anche rilevare i segni della malattia prima che si verifichi il deterioramento cognitivo. Questo è importante per la salute delle persone e per tutta la ricerca su come gli oligomeri tossici dell'amiloide-beta procedono e causano il danno che fanno», ha affermato l'autrice senior Valerie Daggett (1), professoressa di bioingegneria dell'UW e membro della facoltà dell'UW Molecular Engineering & Sciences Istituto. (2) «Quello che mostriamo qui è che SOBA potrebbe essere la base di un tale test».

SOBA, che sta per solubili oligomer binding assay, sfrutta una proprietà unica degli oligomeri tossici. Quando le proteine beta-amiloide mal ripiegate iniziano ad aggregarsi in oligomeri, formano una struttura nota come foglio alfa. I fogli alfa non si trovano normalmente in natura e le precedenti ricerche del team di Daggett (3) hanno mostrato che i fogli alfa tendono a legarsi ad altri fogli alfa. Al centro di SOBA c'è un foglio alfa sintetico progettato dal suo team che può legarsi agli oligomeri in campioni di liquido cerebrospinale o sangue. Il test utilizza quindi metodi standard per confermare che gli oligomeri attaccati alla superficie del test sono costituiti da proteine beta-amiloide.

Il team ha testato SOBA su campioni di sangue di 310 soggetti di ricerca che avevano precedentemente reso disponibili i loro campioni di sangue e alcune delle loro cartelle cliniche per la ricerca sull'Alzheimer. Al momento del prelievo dei campioni di sangue, i soggetti sono stati registrati come privi di segni di deterioramento cognitivo, lieve deterioramento cognitivo, morbo di Alzheimer o altra forma di demenza.

SOBA ha rilevato oligomeri nel sangue di individui con decadimento cognitivo lieve e Alzheimer da moderato a grave. In 53 casi, la diagnosi di Alzheimer del soggetto della ricerca è stata verificata dopo la morte mediante autopsia e i campioni di sangue di 52 di loro, prelevati anni prima della loro morte, contenevano oligomeri tossici.

SOBA ha anche rilevato oligomeri in quei membri del gruppo di controllo che, come dimostrano le registrazioni, hanno successivamente sviluppato un lieve deterioramento cognitivo. I campioni di sangue di altri individui del gruppo di controllo rimasti intatti mancavano di oligomeri tossici.

Il team della dottoressa Daggett sta lavorando con gli scienziati di AltPep (4), una società derivata da UW, per sviluppare SOBA in un test diagnostico per gli oligomeri. Nello studio, il team ha anche dimostrato che SOBA potrebbe essere facilmente modificato per rilevare oligomeri tossici di un altro tipo di proteina associata al morbo di Parkinson e alla demenza da corpi di Lewy.

«Stiamo scoprendo che molte malattie umane sono associate all'accumulo di oligomeri tossici che formano queste strutture a foglio alfa», ha affermato Daggett. «Non solo Alzheimer, ma anche Parkinson, diabete di tipo 2 e altro ancora. SOBA sta raccogliendo quella struttura unica del foglio alfa, quindi speriamo che questo metodo possa aiutare nella diagnosi e nello studio di molte altre malattie da mal ripiegamento delle proteine».

Valerie Daggett ritiene che il test abbia un ulteriore potenziale.

«Riteniamo che SOBA possa aiutare a identificare le persone a rischio o a incubare la malattia, oltre a servire come lettura dell'efficacia terapeutica per aiutare nello sviluppo di trattamenti precoci per il morbo di Alzheimer», ha affermato.

A New Study in the Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Demonstrates the Ability of a Novel Peptide to

5 dicembre 2022 16:01 GMT-4

A New Study in the Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Demonstrates the Ability of a Novel Peptide to Selectively Detect and Neutralize an Early Molecular Trigger of Alzheimer’s and Other
Neurodegenerative Diseases

AltPep Corporation is developing a unique platform to target disease many years before symptoms

Business Wire

SEATTLE -- December 5, 2022

AltPep Corporation, a privately held biotechnology company developing early disease-modifying treatments and detection tools for amyloid diseases, today announced that this week the Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) will publish results of a groundbreaking study demonstrating a customized, synthetic peptide’s ability to selectively detect Alzheimer’s disease. The novel approach detailed in “SOBA: Development and Testing of a Soluble Oligomer Binding Assay for Detection of Amyloidogenic Toxic Oligomers” allows detection of Alzheimer’s disease at all stages, including presymptomatic cases, as well as differentiation from different amyloid-related neurodegenerative diseases. The technology was developed in the Daggett lab at the University of Washington, and AltPep is a spinout developing a revolutionary platform based on this technology focusing on early detection and treatments, with the aim to change the course of amyloid diseases.

“Early diagnosis and treatment for Alzheimer’s disease and other amyloid diseases have been elusive,” said Valerie Daggett, Ph.D., Founder and CEO of AltPep. “We are targeting an early molecular trigger of amyloid diseases, a goal once thought to be unattainable. Our novel peptide platform is designed to selectively bind toxic oligomers, which is like finding a needle in a haystack. AltPep’s technology is different from other approaches because it rationally targets a specific nonstandard protein structure discovered in the Daggett lab, called alpha-sheet. These toxic oligomers form both early and throughout the disease process.”

Amyloid diseases are associated with protein misfolding and aggregation of different toxic soluble oligomer proteins. For Alzheimer’s disease, the formation of toxic amyloid beta-peptide (Aß) oligomers is an early molecular trigger before other downstream events, such as plaque deposition and abnormal tau phosphorylation, take place. The aim is to intervene early in the disease pathway, before irreparable damage occurs, estimated to begin 10-20 years before clinically evident disease. Current treatment options are deployed too late, after a patient has signs and symptoms of the disease. This study demonstrates the ability of custom-designed, alpha-sheet peptides to both neutralize and detect these toxic oligomers in cerebrospinal fluid (CSF) and blood.

“This peer-reviewed publication highlights the unique and broad potential of AltPep’s platform to target multiple amyloid diseases,” said Chad Robins, Board Member of AltPep and Co-founder and CEO of Adaptive Biotechnologies. “This is a pivotal time for the company, with groundbreaking science and a fantastic team to execute on its important mission.”

Study Results

In the study, Alzheimer’s disease detection was achieved by testing 379 human plasma samples from 310 patients. The SOBA™ assay detected Aß toxic oligomers in patients on the Alzheimer’s disease continuum and discriminated from other forms of dementia with 99% sensitivity and specificity. In addition, the assay identified 13 samples from cognitively normal controls with high toxic oligomer levels. In subsequent years, 12 of the 13 were confirmed to progress to mild cognitive impairment (follow-up was not available for 1 individual). These results suggest that the SOBA assay can detect early Alzheimer’s disease molecular pathology prior to clinical symptoms.

To demonstrate the broader application of the technology, CSF samples from patients with Parkinson’s disease and Lewy body dementia were evaluated using the SOBA assay adapted for detection of Parkinson’s disease-associated toxic oligomers. Strong signals and good discrimination between Parkinson’s and Alzheimer’s disease patients were seen, confirming proof of concept of the platform’s modular and broad approach.

About AltPep’s SOBA™ Diagnostics and SOBIN™ Therapeutics

SOBA diagnostics are highly sensitive, simple blood tests in development to aid in the diagnosis of amyloid diseases. SOBIN therapeutics are in development for use in concert with early detection to target and neutralize the toxic soluble oligomers associated with amyloid diseases.

AltPep has received Breakthrough Designation from the FDA for its SOBA-AD diagnostic for Alzheimer’s disease. The inclusion in the FDA Breakthrough Devices Program means that AltPep can expect prioritized review of the submission of the diagnostic test.

About AltPep Corporation

AltPep is developing groundbreaking disease-modifying treatments and detection tools for amyloid diseases by targeting early molecular triggers: toxic soluble oligomers. Our customized, synthetic peptides are designed to bind selectively to toxic oligomers in order to both detect and neutralize them throughout disease progression. AltPep’s emphasis is on early, pre-symptomatic detection and treatment. Our lead programs focus on Alzheimer’s and Parkinson’s diseases, with other amyloid diseases on the horizon. AltPep’s goal is to change the course of these debilitating diseases that affect over a billion people around the globe.

Decades of scientific research by the Daggett Research Group at the University of Washington provided the foundation for AltPep’s innovative approach.

L'autore principale dello studio è Dylan Shea, uno studente di dottorato nel programma di ingegneria molecolare del Dipartimento di bioingegneria dell'UW. I coautori sono Elizabeth Colasurdo del VA Puget Sound Health Care System; Alec Smith, professore assistente di ricerca UW di fisiologia e biofisica; Courtnie Paschall, una studentessa del programma di formazione per scienziati medici dell'UW; Dr. Suman Jayadev, un assistente professore di neurologia UW; Dr. Dirk Keene, professore UW di medicina e patologia di laboratorio; Douglas Galasko , professore di neuroscienze all'Università della California, San Diego; Dr. Andrew Ko, assistente professore di chirurgia neurologica presso l'UW; e Ge Li e la dottoressa Elaine Peskind, entrambi del Dipartimento di Psichiatria e Scienze comportamentali dell'UW e del VA Puget Sound Health Care System. La ricerca è stata finanziata dal National Institutes of Health, dalla Washington Research Foundation e dal Northwest Mental Illness Research, Education and Clinical Center.

Dichiarazione COI

Dichiarazione di interesse in competizione: gli autori dichiarano un interesse in competizione. Gli autori hanno affiliazioni organizzative da divulgare, l'autrice senior Valerie Daggett ha una start-up in questo spazio, ma il lavoro riportato qui è stato svolto presso UW e non è associato alla società. Sì, gli autori hanno la proprietà delle azioni da rivelare, VD ha azioni in fase di avvio. Sì, gli autori hanno domande di brevetto da divulgare, VD e l'autore principale Dylan Shea sono inventori di un brevetto insieme e VD ha altri brevetti.

Riferimenti:

(1) Valerie Daggett

(2) Molecular Engineering & Sciences Istituto

(3) Synthetic peptide can inhibit toxicity, aggregation of protein in Alzheimer’s disease, researchers show

(4) AltPep

Autore traduzione riassuntiva e adattamento linguistico: Edoardo Capuano / Articolo originale: New blood test can detect ‘toxic’ protein years before Alzheimer’s symptoms emerge, study shows