Nuovo obiettivo per le terapie del Parkinson

È stata identificata per la prima volta una regione di master controller in una proteina connessa alla malattia di Parkinson. La scoperta, fatta dagli scienziati dell'Astbury Center for Structural Molecular Biology dell'Università di Leeds, fornisce un nuovo obiettivo per lo sviluppo di terapie per cercare di rallentare o addirittura prevenire la malattia.

Il morbo di Parkinson colpisce oltre 10 milioni di persone in tutto il mondo, causando neuro degenerazione e difficoltà di movimento, che aumentano nel tempo. Al momento non esiste una cura per la malattia.

Lo studio si è concentrato su una proteina chiamata alfa-sinucleina, che è collegata all'insorgenza e alla progressione della malattia di Parkinson. L'alfa-sinucleina si trova nelle cellule sane del sistema nervoso, ma sorgono problemi quando si unisce, o si aggrega, in placche note come amiloidi che possono interrompere la normale funzione. Una breve regione della proteina alfa-sinucleina, nota come NAC, è stata considerata la chiave del morbo di Parkinson, in quanto è particolarmente soggetta ad aggregazione.

In questo studio, i ricercatori Ciaran Doherty e la ricercatrice PhD Sabine Ulamec dell'Astbury Center di Leeds hanno scoperto che due regioni al di fuori della NAC svolgono un ruolo critico nel controllo della formazione amiloide di alfa-sinucleina.

Rimuovendo queste regioni in un ambiente di laboratorio è stata disattivata l'aggregazione, anche se la NAC era ancora presente.

Per studiare l'importanza di queste regioni di "master controller" nell'aggregazione proteica nelle cellule viventi, il team ha unito le forze con la dott.ssa Patricija van Oosten Hawle e i suoi studenti, anch’essi membri dell'Astbury Centre di Leeds. Hanno inserito l'alfa-sinucleina e una variante della proteina priva delle regioni di master controller nelle cellule muscolari dei vermi nematodi e hanno monitorato l'aggregazione delle proteine e i loro effetti sulla mobilità dei vermi – un organismo modello comunemente usato nella ricerca sui disturbi neurodegenerativi. Quando le regioni di master controller venivano eliminate nei vermi, l'alfa-sinucleina non formava più aggregati e i vermi erano più sani e più mobili, anche in età avanzata, rispetto a quelli che avevano la normale proteina alfa-sinucleina.

I loro risultati sono stati pubblicati su Nature Structural and Molecular Biology. (1)

La professoressa ricercatrice Sheena Radford, FMedSci FRS, (2) direttrice del Centro di biologia molecolare strutturale Astbury dell'Università di Leeds, ha dichiarato: «Nel tentativo di affrontare malattie come il Parkinson, il primo problema è identificare le aree chiave da colpire con piccole molecole medicinali a base proteica; poiché queste proteine non hanno una struttura fissa, bisogna escludere i metodi tradizionali di progettazione farmacologica basata sulla struttura. Trovare un obiettivo precedentemente trascurato su cui concentrare gli sforzi futuri è molto eccitante. La nostra scoperta di regioni di master controller può aprire nuove opportunità per capire come la mutazione della sequenza proteica che causa la malattia potrebbe aiutarci a trovare il tallone d'Achille affinché queste proteine possano mirare a futuri interventi terapeutici.»

Funzione vs malfunzionamento

Mentre l'alfa-sinucleina è collegata alla malattia di Parkinson, si pensa anche che sia coinvolta nella segnalazione attraverso i nervi del cervello. Ciò comporta il rilascio di neurotrasmettitori che si verifica quando piccole strutture portanti chiamate vescicole, contenenti molecole vitali di segnalazione, si fondono con le membrane cellulari per liberare il loro carico.

Per capire se le regioni di master controller identificate nell'alfa-sinucleina sono importanti anche per la sua funzione, i ricercatori hanno esaminato se la proteina modificata potesse ancora causare la fusione le vescicole.

Hanno scoperto che mentre la rimozione della regione di master controller impediva l'aggregazione, impediva anche la fusione delle vescicole. Ciò suggerisce un tiro alla fune tra la funzione e il danno della regione di master controller.

La messa a punto di questo equilibrio può consentire l'opportunità a livello terapeutico di ridurre l'aggregazione pur mantenendo la funzione; la necessità di riequilibrare questi due ruoli opposti della regione di master controller sarà la prossima sfida.

Il co-ricercatore dello studio, il dottor David Brockwell, (3) ha dichiarato: «La nostra speranza è che la ricerca futura possa indirizzare questo controller, per consentire lo sviluppo di una terapia che potrebbe modificare la conformazione o la viscosità dell'alfa-sinucleina nel cervello solo con modifiche minime nella sua funzione. Speriamo che una tale strategia possa essere in grado di aiutare le persone con i primi segni del Parkinson, riducendo la formazione di placche amiloidi nel cervello e ritardando la progressione della malattia.»

Comprendere la vita nei dettagli molecolari

Per studiare come la regione di master controller influisce sull'aggregazione, il team di ricercatori ha utilizzato una potente tecnologia chiamata spettroscopia di risonanza magnetica nucleare (NMR).

Dopo oltre 5 milioni di sterline di investimenti nel 2016, il Centro per la Biologia Molecolare Strutturale dell'Università di Astbury è stato in grado di acquistare e installare un potente strumento NMR a 950 MHz, uno dei più potenti del paese. Questa macchina NMR consente ai ricercatori di far progredire la nostra conoscenza di come i cambiamenti nella struttura delle proteine possono innescare malattie come il Parkinson.

La dottoressa Sabine Ulamec ha dichiarato: «Le nostre macchine NMR all'avanguardia ci hanno permesso di mappare le interazioni tra la regione di master controller e il resto della proteina. Ciò ha rivelato una sorprendente complessità in una proteina comunemente ritenuta senza una struttura. Usando NMR siamo riusciti a costruire un quadro dettagliato di questa regione di master controller, che esercita il suo effetto sulla NAC formando interazioni chiave che guidano l'aggregazione. La ricerca futura potrà anche verificare se altre proteine coinvolte in diverse malattie abbiano anche regioni di master controller di aggregazione, che potrebbero aprire nuove strade per lo sviluppo terapeutico in diverse malattie neurodegenerative che comportano l'aggregazione di proteine disordinate come l'alfa-sinucleina.»

L'Università di Leeds è uno dei più grandi istituti di istruzione superiore del Regno Unito, con oltre 38.000 studenti provenienti da oltre 150 paesi diversi e un membro del gruppo Russell di università ad alta intensità di ricerca. L'università svolge un ruolo significativo nei Turing, Rosalind Franklin e Royce Institutes.

Siamo una delle dieci migliori università per la ricerca e la potenza d'impatto nel Regno Unito, secondo il Research Excellence Framework 2014, e siamo tra le prime 100 classifiche QS World University 2020.

L'università ha ricevuto una valutazione Gold dal Teaching Excellence Framework del governo nel 2017, riconoscendo la sua offerta di insegnamento e apprendimento "costantemente eccezionale". Ventisei dei nostri accademici hanno ricevuto la National Teaching Fellowships - più di qualsiasi altra istituzione in Inghilterra, Irlanda del Nord e Galles - che riflette l'eccellenza del nostro insegnamento. (4)

Riferimenti:

(1) A short motif in the N-terminal region of a-synuclein is critical for both aggregation and function

(2) Sheena Radford

(3) David Brockwell

(4) University of Leeds

Descrizione foto: la potente macchina a risonanza magnetica nucleare da 950 MHz che ha permesso ai ricercatori di fare la loro scoperta. - Credit: University of Leeds.

Autrice traduzione riassuntiva e adattamento linguistico: Veronica Pesenti / Articolo originale: Scientists identify new target for Parkinson’s therapies